B2がケムステVシンポ「最先端有機化学」をレポートしてみた

先日5月1日に行われたケムステヴァーチャルシンポジウムに参加させていただきました!

 

一言で感想を言えば、「ものすごく面白くて興奮した!!」

 

専門知識が浅いうえに、有機化学はどちらかというと苦手な私でしたがそれでも充分興奮できる内容でした。こんな感覚いつぶりだろうか?と悩むくらいに。しばらく余韻がすごかったです。。。

 

目次

 

そもそもケムステヴァーチャルシンポジウムとは?

 

国内最大の化学ポータルサイトケムステーション」による、YoutubeLive上で行われたシンポジウムです。

 

www.chem-station.com

 

私は元々このサイトによく訪問していて、TwitterアカウントをフォローしていたためTwitterのタイムラインで開催の情報を知り、参加登録をしました。

 

新型コロナウイルスの影響で昨今の学会やシンポジウムの中止が相次いでいる中、私のような学会に参加したくても出来ない学生にとっては素晴らしい機会でした。

 

このようなシンポジウムはケムステーション初の取り組みだそうで、まずは得意分野の有機化学をテーマにして最高の講師陣をお呼びしたそうです。最高!

 

そしてこれまたありがたいことに、参加費が無料。講演中は自由に質問が可能。

開催後にもアーカイブを残してくれて、なんと今見たら講師の山下先生がコメント欄で質問に一つ一つ回答しておられました…すごい…。

 

参加者に講師の先生方のインタビュー記事などもメールで公開され、参加者にしっかり学びの場が用意されているのが本当にうれしいです。

 

4人の講師の方と講演テーマは次の通りです

 

伊丹 健一郎(名大・理)

「美しく、そしてすんごい分子を作りたい!」


伊藤 肇(北大・工)

「メカノケミカル合成の夜明け」


金井 求(東大・薬)

「生体分子構造変換ダイナミズムへの化学介入」


山下 誠(名大・工)

「アルキル置換Alアニオンの合成と反応性」

 

自分なりにまとめていこうと思います。学識のある方にとっては物足りない内容だとは思われますし、間違った理解をしているかも知れません。その時は指摘していただければ幸いです。また、本当は素晴らしい講師の方々にはとても丁寧な敬語を使わせていただきたいのですが、内容をすっきりまとめるために失礼な言葉遣いになってしまっている部分があると思われます。ご了承ください。

 

 

伊丹先生「美しく、そしてすんごい分子を作りたい!」

 

伊丹先生の目標の一つは、「ものすごい分子(Super Molecule)」をつくること。

ものすごい分子とは・・・

 

・世の中の問題を解決する分子

・美しい分子

 

フラーレンのように、美しいと感じる分子には必ず機能性が宿るということは歴史的に知られているそうです。

ちなみに先生は美しい分子を美術館で飾るのが夢だそうですよ。

もうこの時点で面白い。

 

先生はベンゼンが大好き(理由は「そこにベンゼンがあるから」)で、ベンゼンは重ねるとユニークなナノサイズカーボンになります。

そこには折り紙のように無限の可能性が広がっていますが、合成の時に大きな課題が二つあります。

 

1.目的の分子を単離するのが極めて困難

2.数学者や幾何学者が設計した素晴らしい分子を作りたい

 

伊丹先生はこれまで、様々な美しいナノカーボン分子を合成されてきました。

ナノグラフェン、ナノリング、ナノベルト、ナノリボン、、、

説明より画像調べてもらって見たほうが早いと思いますが、こういうの、作ろうと思うのもすごいし何より作れるのがすごい!!!

 

ナノリングの合成は詳しい説明はなかったものの学部4年生で理解できるそうです。

シート状のナノグラフェンAPEXAnnulative pi-Extension)という合成戦略で領域選択的に合成し、プログラムした形に近づけることに成功したそうです。

つまり、ナノリボンの幅や長さを調整しつつ単離が可能!

また、化学界でホットなブロック共重合体の合成も成功させ、さらに可能性が広がっています。

更に企業と提携して工業的な合成に挑戦しているそうです。すごい。

 

一番私が感動したのがtrefoil knotのナノカーボン分子。

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trefoil knot


 これをベンゼンだけで作れちゃうわけです。やばすぎる(涙)

もはや語彙など不要な美しさですが、それだけじゃないんです

 

・エナンチオマーが存在していて、それぞれ分けて収取することが可能

・NMRをしても低温にしてもちぎれない

・ずっとぐるぐる動く

・ドーナツ状のカーボンナノトーラスの部分構造である

まだまだ可能性を感じる分子ですね!

 

そして、これからの話題は薬学生の私にとってすごく関心があるんですが、

先生はなんとかこうしたナノカーボン分子が生体に応用できないか模索中だそうです。

そもそも、薬になりやすい分子にはリピンスキーの法則という経験則があって、

 

 リピンスキーの法則

1)水素結合供与体が5個以下
2)水素結合受容体が10個以下
3)分子量が500以下
4)分配係数がLogPとして5以下

 

上記の法則は厳密ではないのですが、ナノカーボン分子はそれらとはかけ離れていて、一般的には薬用活性が否定されます。

 

しかし、そこに挑戦するのが伊丹先生!かっこいい!

すでに体内時計を調整するナノカーボン分子など、色々見つかっているそうです...!

そして面白いのが、生体活性の実験をで行っていること。

質問コーナーにて、蚕を使う理由として「一緒に研究した人が以前蚕で実験していて、話が盛り上がったから。あと他に誰もやってなくてクレイジーだから。」とおっしゃってました。

くうぅ、私もクレイジーな研究してみたい。。。

 

その他、Cubaneという立方体状の炭素分子とベンゼンを組み合わせる合成も成功されているそうです。

 

無限の可能性を持つナノカーボン分子に乾杯!

 

以上でこの講演のまとめを終わります。

初学者にも分かりやすく、また面白く説明をしてくださった先生に大感謝です。

 

 

伊藤先生「メカノケミカル合成の夜明け」

 

先生のテーマはメカノケミストリーです。

 

メカノケミストリーとは・・・

 固体物質に加えた機械的エネルギー、例えば衝撃、摩砕、圧延、引張り、加圧などによって固体表面が物理化学的性質の変化をきたし、その周辺に存在する気相、液相または固相に化学変化をもたらすか、またはそれらの各相と固体表面との界面で直接両者間の化学変化を誘起したり、あるいは促進するなど化学的に影響を及ぼす現象を言う。

(日本潤滑学会より)

 

これまでにない有機化学の合成手法になります。 

 

まず、有機合成には溶媒が必須です。なのでほとんどの有機合成は溶ける物質に限定されてきました。

しかし、先生は

 

「本当に有機溶媒は必要なのか?よく混ざれば無溶媒でも反応できるのでは?」

 

と考え、無溶媒で反応剤を強力に攪拌できるボールミルを用いた有機合成実験を始めました。

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ボールミルMM400 https://www.soran.net/product/seihin_disp.php?seihinid=4710

ボールが入った筒を激しく振動させるという、原理は至ってシンプルで有機合成以外の用途で工業的にも使われている装置です。

 

以前から細々とボールミルを用いた有機合成の論文は出ていましたが、近年それが急増しているそうです。

ボールミルによるフラーレンの二量化やSUS304による還元が出来るというような発表は多々あり、有機化学への本格的な応用は未知数とされています。

 

 

そこで先生達は「ボールミルでしかできない」反応を模索し始めました。

 

ボールミル反応では、やはり普通に反応させると
液体ー固体間の反応と固体ー固体間の反応を比べたら前者の方が圧倒的に収率が高いことが多いとわかりました。

 

そんな中、ボールミルでの条件検討を重ねて工夫していった結果、オレフィンを添加すると固体どうしのC-Nクロスカップリング反応の収率が劇的に増加することを発見!

この反応はかなり様々な化合物に応用がきいてスケールアップも容易みたいです!すごい!

その後鈴木カップリングもオレフィンを用いることで収率が激増することも発見!アツいですね~。

 

また、ボールミルでの反応の特徴として、従来の溶液中の反応と比べて

溶けにくい基質で反応速度が下がりにくい

ということがわかったそう!

つまり、旧来の溶液系では長時間・高温で行っていた反応が、ボールミルでは短時間・室温で出来るということ!これは強い。

 

さらに、発想の転換

 

ボールミルでの反応性が液性基質>固体基質なことを逆手に取り、より選択的な有機合成が出来るのではないか?と考えました。

 

つまり、溶液系では反応部位が複数ある場合、次々とカップリングが続いていき制御出来ないような反応が

ボールミル内で固体基質で反応させた場合、一つカップリングが進むと生成物の方が原料よりも固体性が高いはずなので、2段目の反応を抑制できるのでは?ということです。

研究の結果、溶液系では7割程度不要なジカップリング体が生成してしまう反応を

ボールミルを用いて90:10の選択性で収率も高く反応させることに成功しました。かっこいい!

 

次なる発想の転換として、

液体系での反応と比べて酸素が固体に入りにくいことを逆手に取り、

 

酸素に不安定な錯体を用いて簡便に合成できないか?

 

と考えたそうです。

結果、Pd(Ⅱ)錯体を不安定なPd(0)を経由して空気中でつくることに成功!

溶液系より収率がいいそうです。

 

以上のように、メカノケミストリーは固体系において機械的な力を働かせることによって反応を進めるのですが、

 

力そのものを駆動力にして反応設計が出来ないか?

 

という発想で、圧電材料を使用することを考えました。

 

圧電材料とは・・・

機械的な歪みを加えると電圧を発生する物質、または逆に電圧を加えると機械的な歪みが生じる物質。

安価で安定、無毒なものが多く、日常生活の中でも広く使われています。(ガスコンロ、ライター、マイク等)

 

これまで圧電材料を有機反応に用いた例はほとんどありませんでした。

圧電材料に力を加えるとピエゾ電気が発生することを利用し、酸化還元(レドックス)反応を進行することが出来ないかと考え、新しい合成手法「メカノレドックス」を開発したのです。かっこよすぎる。

 

そして、圧電材料を用いたことで、世界で初の「金槌で叩く」ことを駆動力にしてホウ素化に成功!?ここは声出して笑いました。楽しそう。金槌はAmazonで買ったそうです。

 

調べていたら伊藤先生達が執筆したとても分かりやすい記事を見つけたので載せておきます。

academist-cf.com

 

以上でこの講演のまとめを終わります。

次々と今までにない有機合成を生み出していく先生達の研究にはとてもロマンを感じますし、応用もききそうで聞いててわくわくしました!発想の転換点もすごく丁寧に説明してくださり、講演スライドと関連論文のデータが載ったページも参加者に提供していただき本当に振り返りやすかったです。感謝でいっぱいです。

 

 

金井先生「生体分子構造変換ダイナミズムへの化学介入」

 

先生は、より健康的で幸せな生活のために有機合成したいそうです。私も薬学部なので、自分が研究するならそうありたいと強く思います。研究で人を助けたい。

 

先生は生き物をフラスコと考えてそのなかで化学反応させる、という大胆なマインドで研究をしているそうです

言われてみればそうですが、そう思ったことなかった!

 

生物の営みであるセントラルドグマはDNA→RNA→Proteinと表されますが、実際はこんなに単純ではありません。

 

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指で書いたのでクオリティには目をつぶっていただけると幸いです。。。

このように、様々な化学反応が関与することによって、人間にとって良いことも起こりますが、当然悪いことも起き、病気になったりします。

従来の低分子薬のターゲットは分子単位を標的としていて、こうした悪い分子に似た分子を代わりに作用させることによって治療する、という方向性でした。

 

しかし先生の戦略は有毒性のある物質を酵素によって合成したり分解させたりすることで、無毒のものか超自然なものに変えることを目標としています。

このアプローチにより、今までになかった創薬ができるのではないか、ということです!

創薬の可能性はまだまだ広がりそうですね!

 

狙う基質はアミロイドβアルツハイマー病のもととなるたんぱく質です。

ターゲット大物すぎませんか!?アルツハイマー病を根治する薬は未だ存在していなく、研究は全世界で盛んに行われています。

 

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アミロイド仮説

上の図はアミロイド仮説を簡単に表したもので、酵素によって細胞外にアミロイドβが放出され、凝集して脳に蓄積することで脳の神経細胞が破壊され、アルツハイマー病が発症するとされています。

そのため、アミロイドβを生成させる酵素を阻害したり、アミロイドβの排泄を促進させたり、アミロイドβの凝集を阻害したり、など様々なアプローチが考えられます。

 

そこで、アミロイドβ酵素によって酸化させることによって、凝集するのを防ぎ、アルツハイマー病の発症を抑えるのが先生の戦略です。

 

先生はフラビンという光触媒を発見し、それによってアミロイドβを綺麗に光によって酸化することに成功しました。

さらに、実験の過程でフラビンはアミロイドβの凝集を防ぐ働きもあるということも発見しました!

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緑がフラビンのはたらき

この、①アミロイドβを酸化する②アミロイドβの凝集を防ぐ、というダブルの働きを持つフラビンで研究を進めていくと決めたのが2014年の話だそうです。

 

それから大事になっていくのが酵素の選択性です。

様々な物質がごちゃ混ぜの生体の中で、アミロイドβだけを反応させることが目標になってきます。それでこそ薬って感じです。

フラビンそのままでは選択性が乏しいため、先生はTarget-Sensing Catalyst Activation (TaSCAc)という、Targetが存在するときだけ、感知することによって触媒が活性化するようにするという戦略をとることにしました。

 

そこでドナー分子とアクセプター分子からなるthioflavin-T(ThT)という物質が、

アミロイドβが存在しないと、ドナーとアクセプター間の結合が自由に回転するのに対し、

凝集したアミロイドβが存在すると、それにThTが結合して、ドナーとアクセプター間の結合が固定されることによって蛍光作用をもつことを発見しました。

 

更に触媒をThTからBTJという、反応が進みやすい物質に進化させ実験を進めた結果、確かな選択性が得られることがデータにより証明されました!

 

試験管内での有効性は示されたので次は生体内での実験に移ります

BTJ(光触媒)に作用する光は組織透過性が高いため生体内ではうまく反応が進みません。

そこで、カレーに含まれているクルクミンの構造を真似たCURという、長波長励起が可能な触媒に進化させたところ、

マウスの頭蓋骨に小さな穴を開け、そこにCURと光ファイバーを埋め込むことで生体内でも確かにアミロイドβを減少させることに成功しました!

 

これだけでも素晴らしいことですが、やはり頭蓋骨に穴を開けて光ファイバーを埋め込むとなるとなかなか人の治療では使いにくいですよね。

 

そこで更にCURから触媒を進化させ、

マウスの静脈に注射して脳に外部から光を当てることでアミロイドβを減少させることに成功!

驚きなのが、この新しい触媒がBBB(血液脳関門)を通過してちゃんと脳内にめぐるところです!!これを通過出来る物質はかなり限られてきます。

この新しい酵素については現在論文を執筆中だそうです。

 

更に、先生達が発見した酵素アミロイドβだけでなく、同じくアルツハイマー病の原因であるタウたんぱく質もターゲットにできるそうです!すごい!

 

次なる目標は、アミロイドβが減少したことで記憶障害などのアルツハイマー病の症状に対する治療効果があるかどうか証明することだそうです。

 

以上でこの講演のまとめを終わります。

いままでにない分子レベルでの創薬ということで、薬学専攻の私にとって今回のシンポジウムの中で一番元から関心があった分野でした。順序立てた分かりやすい説明にのせて、人類の希望が詰まった大変貴重な研究についいての話がきけたと思っています。大変感謝です。

 

山下先生「アルキル置換Alアニオンの合成と反応性」

 

この講演については先に言わせてください。

振り返って聞いてみても何が何だか分からん。。。

これは完全に私の有機化学についての知識が圧倒的に足りていないせいです。

日本語は聞き取れるのに、その文章が何を意味しているのかが分からないという状況が講演中はずっと続いていました。。。

コメント欄やケムステ運営者の方の意見をきいていると、専門分野の方にとってはすごく面白い講演であったのでしょう、時折先生も笑いをこぼしながら説明されていました

が、私には面白ポイントがつかめず。。。

 

自分の勉強不足が身にしみたというか、面白ポイントが分からず、きっとこういう方達に実際会ったら会話すら出来ないんだろうなと思います。それは悲しい。貴重な機会を無駄にしてしまうかもしれない。私も面白さが分かるようになりたい。勉強しよ。

 

とりあえず、ほんの一部ですが分かる範囲でまとめていきますね。

 

化学研究の対象としては、分子分野と非分子分野とがあり、先生は分子分野について研究しています。

分子化学が対象とする分子の数は医薬品になり得る数種の元素で分子量500以下に限っても10の60乗以上!

そこには下のようなchemical spaceという概念があります。

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https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2014/09/22/chemical_space

 

chemical space とは、元素の種類、数、組み合わせなどの構成要素から導かれる仮想分子に満たされた多次元空間です。空間内の一点が化合物一個に相当しています。

つまり、反応は点から点の移動として表されます。

 

分子の構成要素には、結合・結合角・ねじれ角も含まれます。

新たな結合を生み出せばすなわち新たな構造、そして反応を生み出すことも出来る。つまりchemical spaceの軸要素と点、点を結ぶ要素が増える。

 

先生の有機合成の目標はあらゆる元素の組み合わせで新しい結合をつくることでchemical spaceを広げることです。このかっこよさはまだ分かります!

 

先生が目をつけたのが13族元素(B,Al)

 

学部レベルでの基本的な反応はFriedel-Craftsアルキル化という、ベンゼン環にアルキル基を導入する求電子置換反応です。(ブルース有機化学下巻p1029)

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https://ja.wikipedia.org/wiki/リーデル・クラフツ反応

ここでAlCL3は触媒として利用可能です。

他に、ジチオアセタール形成という反応もあり、この反応ではBF3が触媒として利用可能です。

一般に13族元素はルイス酸として作用します

 

13族元素アニオンは6電子化学種で電気陰性度の低い原子に負電荷を持っているため不安定です。

最近の研究から、窒素原子ルイス塩基は13族アニオンを安定化可能ということが分かってきました。

 

そこで、先生はアルキル置換アルミニウムアニオン(下図)について研究しました。

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ここから私はよく分からないことだらけになってしまったのですが、ざっくりまとめると、

図のアルキル置換アルミニウムアニオンで以下のことについて調べていた感じでした。

 

・合成

・構造(それぞれの結合の長さや結合角等)

・分光学的特性(紫外可視吸収スペクトル)

・塩基・求核種としての反応

・1価Al化学種としての反応

トランスメタル化によるAl-M結合形成

 

そこで普通とは違うような特徴があったそうです。私の理解が足りてなくて読んでる方ごめんなさい。

 

以上でこの講演のまとめを終わります。

有機化学には苦手意識を感じていて講演の内容が全然つかめなかった私ですが、先生や運営している方が皆面白そうに話しているのを見て、私もそういう世界が分かるようになりたいな、という好奇心は湧きました。普通に生活していたらこういった専門性の高い話はまず聞けないので、貴重な経験をさせてもらったと思っています。ありがとうございました。

 

 

 

さて、こんな感じで講演動画を何回も見返しながら、ちまちまと自分なりにまとめてみました。

講演者の先生方、そしてケムステ運営者の方々、面白い質問を投げてくれた方々等に感謝の気持ちでいっぱいです!

本当にケムステVシンポジウムのこと知って参加してみて良かったし、また参加したい!!

 

次のケムステVシンポジウムのテーマは光化学ですね!これまた私の苦手分野(^_^;

でも絶対参加しますよ~

また まとめ書こうと思います!